top of page

MOLEKÜLLERİ TAŞIYAN CEPLER: EKSOZOMLAR

  • Yazarın fotoğrafı: molekulix
    molekulix
  • 6 Kas 2018
  • 3 dakikada okunur


Hücre membranından orijinlenen ve ekstrasellüler veziküllerin bilinen en küçük alt grubunu meydana getiren, boyutları 30-100 nm arasında olan, biyoaktif keseciklerdir. İlk araştırmalar, eksozomların sadece hücreden atık uzaklaştırmada görev aldıkları yönünde olsa da, son çalışmalarda eksozomların, kargo içeriklerinin sadece atık moleküllerden oluşmadığı aksine hücreler arası haberleşme, sinyal iletimleri gibi önemli rollerde kullanılmak üzere, nükleik asitler, proteinler, miRNA, mRNA, nükleoproteinler ve çeşitli enzimler taşıdıkları ortaya çıkarılmıştır.


Eksozomların Kanserdeki Rolü

Eksozomlar, fizyolojik koşullarda sağlıklı hücrelerden salgılandıkları gibi kanser hücreleri ve tümör ilişkili stromal hücreler tarafından da salgılanır. Eksozomlar aracılığıyla kanser hücreleri arasında otokrin, parakrin ve endokrin etkileşimi olanak sağlayan yoğun bir iletişim ağı kurulmaktadır.

Kanser hücreleri eksozomlar sayesinde, immün sistemden kaçabilmekte, immün hücreleri inhibe edebilmekte, tümör mikro çevresinde anjiogenezi artırmakta, ilaç direnci kazanmakta, invazyon ve metastaz yapma yetenekleri elde etmektedirler. Eksozomlar, yüzeylerinde veya vezikül içinde taşıdıkları onkojenik sinyal proteinleri, ligandlar, enzimler ve miRNA’lar yoluyla tümörün progresyonuna ve metastazına olanak sağlamaktadırlar.


Mikro Çevre Ve Metastaz

Kanser hücreleri, kan dolaşımı veya lenfatik yolla metastaz yapabilir. Metastaz için hücrelerin, hücre dışı matriksi invaze ederek sistemik dolaşıma veya lenfatik dolaşıma katılmaları gerekir. Metastaz, çok etkenli bir süreçtir, kanser hücreleri ile birlikte mikro çevre, sitokinler, stromal hücreler, ve immün sistem hücreleri de bu sürece dahil olur. Hücrelerin metastatik özellik kazanabilmeleri için epitelyal-mezenkimal dönüşüm gereklidir. Epitelyal-mezenkimal dönüşüm, hücrelerin epitelyal özelliklerini kaybederek mezenkimal özellikler kazanması olarak tanımlanır. Bu sayede hücreler invazyon ve göç yeteneği kazanırlar. TGF-beta, epitelyal-mezenkimal dönüşümün en önemli destekçisidir. Reseptör tirozin kinazlar ve Wnt/b-katenin sinyal yolağı ise epitelyal-mezenkimal dönüşüm için tanımlanmış kritik yolaklardır. Tümör mikro çevresindeki makrofajlar ve tümör ilişkili fibroblastlar ise hem matriks metalloproteinazlar salgılayarak hem de kanser hücrelerinde epitelyal-mezenkimal dönüşüme aracılık eden bu yolakları aktive ederek invazyon ve metastaza katkıda bulunurlar.

Malign melanom fare modellerinde, eksozomların lenf nodu metastazına zemin hazırladıkları gösterilmiştir. Tümör eksozomları henüz hücreler lenf nodu metastazı yapmadan lenfatik yol ile lenf nodlarına göç etmekte ve burada melanom hücreleri için uygun bir mikro çevre hazırlamaktadır.

Kanser tedavisinde, eksozomların hedeflenmelerinin yanı sıra tedavi amaçlı olarak direkt kullanıldıkları çalışmalar da bulunmaktadır. Eksozomlar doğal lipozom özelliği taşıdıkları, nanoboyutta oldukları ve kanda büyük ölçüde stabil kaldıkları için ilaçların kanser hücrelerine spesifik olarak iletilmesinde avantajlı olabilecekleri düşünülmektedir.

Eksozomların tanısal amaçlı kullanımları daha çok yeni bir yöntem olmakla birlikte önemli bir yenilikçi gizli güç içermektedir. Günümüzde birçok hastalık için duyarlılığı ve özgünlüğü düşük tanı yöntemleri bulunmaktadır. Eksozomların genetik malzeme, özellikle de micro-ribonükleid asit (miRNA), taşımaları ve tüm vücut sıvılarından ayrıştırılabilmeleri yeni, özgül ve girişimsel olmayan tanı yöntemlerinin geliştirilmesine olanak sağlamaktadır.


İnsan Embriyonik Kök Hücrelerinden Türetilen Eksozomlar

İnsan embriyonik kök hücreleri (hESC), blastosistlerin iç hücre kütlesinden elde edilen pluripotent kök hücrelerdir. Farklılaşmamış bir halde çoğalmaya ve çoğu hücre tipine farklılaşma kabiliyetine sahip olma potansiyeline sahiptir. HESC'lerden türetilen eksozomların hematopoetik kök / progenitör hücreleri yeniden programladığı bulunmuştur. Eksozomlar, yüklerini hedef kanser hücrelerine aktarabilir ve SOX2, OCT4 ve Nanog proteinlerinde doza bağlı bir artışa neden olabilir. Dolayısıyla, proliferasyonda azalma ve kanser hücrelerinin apoptozunda artış görüldüğü bulunmuştur.


-Esin Can


Kaynaklar:


Akers JC, Gonda D, Kim R, Carter BS, Chen CC. Biogenesis of extracellular vesicles (EV): exosomes, microvesicles, retroviruslike vesicles, and apoptotic bodies. J Neurooncol. 2013;113:1-11

Greening DW, Gopal SK, Mathias RA, et al. Emerging roles of exosomes during epithelial-mesenchymal transition and cancer progression. Semin Cell Dev Biol. 2015;40:60-71.

Hood JL, San RS, Wickline SA. Exosomes released by melanoma cells prepare sentinel lymph nodes for tumor metastasis. Cancer Res. 2011;71:3792-3801.

Otranto M, Sarrazy V, Bonté F, Hinz B, Gabbiani G, Desmoulière A. The role of the myofibroblast in tumor stroma remodeling. Cell Adh Migr. 2012;6:203-219.

Singh A, Settleman J. EMT, cancer stem cells and drug resistance: an emerging axis of evil in the war on cancer. Oncogene. 2010;29:4741-4751.

Van der Pol E, Böing AN, Harrison P, Sturk A, Nieuwland R. Classification, functions, and clinical relevance of extracellular vesicles. Pharmacol Rev. 2012;64:676-705.

Whiteside TL. Tumor- Derived Exosomes and Their Role in Cancer Progression. Adv Clin Chem. 2016; 74: 103-41.


 
 
 

留言


bottom of page